Samenstelling

Samenstelling

Advies

Overweeg, bij hinderlijke vasomotorische klachten tijdens de overgang, hormoontherapie; evalueer na drie maanden. Maak in samenspraak met de vrouw de keuze tussen oraal of transdermaal estradiol. Geef vrouwen met een uterus, naast het oestrogeen, een (oraal) progestageen: cyclisch in de perimenopauze, continu in de postmenopauze. Geef vrouwen zonder uterus alleen oestrogeen. Overweeg bij klachten door urogenitale atrofie, behandeling met een vaginaal oestrogeen en/of een indifferent middel.

Het gebruik van tibolon wordt ontraden, omdat er geen voordelen zijn ten opzichte van hormoontherapie met oestrogenen en er weinig bekend is over het optreden van ernstige bijwerkingen.

Advies

Bij abnormaal vaginaal bloedverlies wordt zo mogelijk de oorzaak behandeld. Bij hevig menstrueel bloedverlies door myomen of zonder (verdenking op) een specifieke oorzaak, zijn er verschillende gelijkwaardige medicamenteuze opties, namelijk: een IUD met levonorgestrel, een combinatiepil (voorkeur 30 microg ethinylestradiol en 150 microg levonorgestrel), een NSAID (naproxen of ibuprofen) en tranexaminezuur. De keuze wordt bepaald door specifieke kenmerken van de medicatie en de voorkeur van de patiënt.

Het gebruik van Esmya (ulipristal 5 mg) is beperkt tot vrouwen met matige tot ernstige symptomen van uterusmyomen bij wie embolisatie en/of chirurgische behandelmogelijkheden niet geschikt zijn of hebben gefaald, vanwege de kans op leverschade.

Indicaties

• Symptomen van oestrogeendeficiëntie in de postmenopauze, meer dan een jaar na de menopauze.

Gerelateerde informatie

• climacterische klachten

Indicaties

• Intermitterende behandeling van matige tot ernstige symptomen van uterusmyomen bij volwassen premenopauzale vrouwen en bij wie embolisatie en/of chirurgische behandelmogelijkheden niet geschikt zijn of hebben gefaald.

Gerelateerde informatie

• Vaginaal bloedverlies

Doseringen

In geval van een natuurlijke menopauze, de behandeling pas ten minste 12 maanden na de laatste menstruatie starten; in geval van een operatieve of farmacologisch geïnduceerde menopauze kan de behandeling direct worden begonnen.

Overschakelen van een andere hormoonsuppletietherapie (HST): bij overstappen van een continu gecombineerde HST, de behandeling beginnen op een willekeurige dag. Bij overstappen van een sequentieel gecombineerde HST, de behandeling beginnen op de dag direct na afronding van de voorafgaande behandelcyclus.

Een vergeten dosis kan tot 12 uur later worden ingenomen. Indien > 12 uur zijn verstreken, doorgaan met de volgende tablet zonder de vergeten dosis alsnog in te nemen.

Toediening: de tablet innemen zonder kauwen met wat water of een andere vloeistof, bij voorkeur steeds op hetzelfde tijdstip van de dag.

Doseringen

Bij het vergeten van een dosis, deze zo snel mogelijk alsnog innemen. Indien de laatste dosis langer dan 12 uur geleden is ingenomen: de vergeten dosis overslaan en verder gaan met het gebruikelijke innameschema.

Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matige nierfunctiestoornis. Gebruik bij ernstige nierfunctiestoornis is niet onderzocht; gebruik wordt afgeraden, tenzij nauwlettende controle plaatsvindt.

Toediening: de tablet met wat water innemen, met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): pijn in onderbuik. Abnormale haargroei. Vaginale afscheiding en jeuk, verdikking van de endometriumwand, postmenopauzale hemorragie, gevoelige borsten, vulvovaginale candidiasis, vaginale bloeding, bekkenpijn, cervicale dysplasie. Gewichtstoename.

Soms (0,1-1%): acne. Vaginale mycose, tepelpijn.

Zelden 0,01-0,1%): jeuk.

Verder zijn gemeld: duizeligheid, hoofdpijn, migraine, visusstoornissen (zoals troebel zien), gastro–intestinale klachten, depressie, oedeem, huiduitslag, seborroïsche dermatitis, galblaasaandoeningen, huid– en subcutane aandoeningen (zoals chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vasculaire purpura), spier– en gewrichtspijn, veranderingen in leverfunctiewaarden.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): amenorroe (bij ca. 79%), verdikking van het endometrium (>16 mm aan het einde van de eerste behandelcyclus, gemeten met echografie of MRI), verdwijnend bij weer optreden van de menstruatie na staken van de behandeling).

Vaak (1-10%): lichte of matige hoofdpijn, vertigo. Buikpijn, misselijkheid. Acne. Pijn in spieren en botten. Functionele ovariumcysten die in de meeste gevallen binnen een aantal weken verdwijnen. Gevoelige of pijnlijke borsten, bekkenpijn, opvliegers. Vermoeidheid, gewichtstoename.

Soms (0,1-1%): symptomen van overgevoeligheid (zoals gegeneraliseerd oedeem, jeuk, huiduitslag, urticaria). Emotionele stoornis, angst. Duizeligheid. Droge mond, obstipatie. Lichte haaruitval, droge huid, hyperhidrose. Rugpijn. Urine-incontinentie. Uteriene bloedingen: in een enkel geval waren de menstruatiebloedingen zodanig overmatig tijdens of binnen 2–3 maanden na staken van de behandeling dat operatie noodzakelijk was. Metrorragie, genitale afscheiding. Asthenie, oedeem. Toename triglyceride- en cholesterolwaarden in het bloed.

Zelden (0,01-0,1%): neusbloeding. Dyspepsie, flatulentie. Geruptureerde ovariumcyste, gezwollen borsten.

Verder zijn gemeld: gevallen van leverschade en leverfalen, waarbij in sommige gevallen een transplantatie nodig was. Angio-oedeem.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Het effect van anticoagulantia kan worden versterkt, omdat tibolon de fibrinolytische activiteit in het bloed kan verhogen.

In vitro remt tibolon CYP2C9; wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals fenytoïne en tolbutamide.

Theoretisch kan door gelijktijdig gebruik van leverenzyminducerende stoffen zoals bosentan, sint-janskruid, anti-epileptica (bv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) en antibacteriële/antivirale middelen (bv. rifampicine, rifabutine) de werkzaamheid afnemen.

Interacties

Sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, carbamazepine, oxcarbazepine, sint-janskruid, efavirenz, nevirapine, langdurig gebruik van ritonavir) kunnen de plasmaconcentratie verlagen; gelijktijdig gebruik daarom vermijden. De enzyminductie kan tot 2–3 weken na staken aanhouden. Matig tot sterke CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap, verapamil, ketoconazol) kunnen leiden tot verhoging van de spiegels van ulipristal; gelijktijdig gebruik wordt daarom niet aanbevolen. Progestageenhoudende middelen kunnen de werking van ulipristal verminderen door competitief aangrijpen op de progesteronreceptor; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.

Anderzijds kan de werking van progestageenhoudende middelen, zoals anticonceptiva, door ulipristal worden verstoord. Geneesmiddelen die progestagenen bevatten, niet gebruiken binnen 12 dagen nadat de behandeling met ulipristal is gestaakt; tijdens behandeling een niet–hormonale anticonceptiemethode toepassen. Bij gelijktijdig gebruik van ulipristal en Pgp-substraten (bv. dabigatran, digoxine) wordt aanbevolen ten minste 1,5 uur aan te houden tussen de toedieningen, omdat er aanwijzingen zijn dat ulipristal Pgp kan remmen.

Zwangerschap

Gezien de geregistreerde indicatie niet van toepassing.

Teratogenese: Dierstudies laten een embryotoxische werking zien. Bij optreden van zwangerschap de behandeling direct staken.

Advies: Gebruik is gecontra–indiceerd.

Vruchtbaarheid: Dierstudies laten antifertiele effecten zien.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onvoldoende gegevens.

Overig: Vóór behandeling zwangerschap uitsluiten. Hoewel bij de meerderheid van de vrouwen tijdens de behandeling geen ovulatie plaatsvindt, wordt een niet–hormonale anticonceptiemethode aanbevolen.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, ulipristal en actieve metaboliet; melk/plasmaverhouding 0,74 ± 0,32.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• veneuze trombo-embolie (diepveneuze trombose, longembolie) of arteriële trombo-embolische aandoening (angina pectoris, myocardinfarct, CVA of TIA) in de anamnese;
• trombofiele aandoening (zoals proteïne C–, proteïne S– of antitrombinedeficiëntie);
• acute leveraandoening (in de anamnese) zolang de leverfuncties niet zijn genormaliseerd;
• oestrogeenafhankelijke tumoren;
• mammacarcinoom in de anamnese;
• onbehandelde hyperplasie van het endometrium;
• onverklaarde vaginale bloedingen;
• acute porfyrie.

Contra-indicaties

• genitale bloeding met onbekende oorzaak of met een andere oorzaak dan uterusmyomen;
• baarmoeder(hals)-, ovarium- of borstkanker;
• leveraandoening.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Combineer tibolon niet met andere HST-preparaten.

Beoordeel voortzetting van de behandeling periodiek, op zijn minst jaarlijks. Controleer de patiënt extra bij één van de volgende aandoeningen (i.v.m. terugkeren of verergeren) in de voorgeschiedenis:

• uterusmyomen of endometriose,
• endometriumhyperplasie,
• risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen (zie hierna),
• risicofactoren voor oestrogeengevoelige tumoren (zoals mammacarcinoom bij eerstegraads familielid),
• hypertensie,
• leveraandoening,
• cholelithiase,
• diabetes mellitus,
• migraine of ernstige hoofdpijn,
• systemische lupus erythematodes,
• epilepsie,
• astma,
• otosclerose.

Wees voorzichtig bij een verminderde hart- of nierfunctie, in verband met mogelijke vochtretentie. Wees voorzichtig bij bestaande hypertriglyceridemie wegens meer kans op pancreatitis.

Staak de behandeling direct in de volgende gevallen:

• tekenen van trombose;
• significante stijging van de bloeddruk;
• geelzucht of achteruitgang van de leverfunctie;
• voor het eerst optreden van migraine–achtige hoofdpijn;
• zwangerschap.

De kans op endometriumcarcinoom neemt toe, vooral bij een langere behandelduur. Transvaginale echo's laten zien dat met tibolon de endometriumwand dikker wordt. Verwijs voor een gynaecologisch onderzoek door, indien doorbraakbloedingen na zes maanden behandeling nog steeds optreden, òf 6 maanden na beginnen van de behandeling voor het eerst optreden, òf aanhouden na stoppen van de behandeling.

De kans op mammacarcinoom neemt toe naarmate de duur van het gebruik; na 3 jaar van gebruik is de kanstoename statistisch waarneembaar. Na staken van de hormoonsuppletietherapie neemt de opgebouwde kans af; dit duurt langer naarmate het middel langer werd gebruikt.

In tegenstelling tot bij andere HST, suggereren gegevens uit klinische studies dat de mammografische dichtheid niet toeneemt bij vrouwen die met tibolon behandeld worden.

Mogelijk neemt de kans op ovariumcarcinoom licht toe, wat statistisch waarneembaar wordt binnen 5 jaar van gebruik.

De kans op veneuze trombo–embolie neemt toe, met name in het eerste jaar; risicofactoren zijn een hogere leeftijd, positieve familie-anamnese, immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m²), carcinoom, systemische lupus erythematodes en mogelijk varicosis. Indien na een electieve operatieve ingreep langdurige immobilisatie is te verwachten, de behandeling vier tot zes weken vóór de ingreep onderbreken en pas hervatten bij volledige mobilisatie.

De kans op ischemisch CVA neemt toe vanaf het eerste jaar van behandeling met tibolon, vooral bij een hogere leeftijd (> 60 j.).

Er zijn enige aanwijzingen voor een toegenomen kans op dementie bij vrouwen die met hormoonsuppletietherapie zijn gestart op een leeftijd > 65 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorzorgsmaatregelen leverfunctie: Er zijn gevallen van leverschade en leverfalen (incl. gevallen leidend tot transplantatie) gemeld. Controleer de leverfunctie vóór aanvang van de behandeling; start behandeling niet bij een ALAT en/of ASAT spiegel van > 2× ULN (afzonderlijk of in combinatie met een bilirubine van > 2× ULN). Controleer de leverfunctie eenmaal per maand tijdens de eerste 2 behandelcycli, vóórafgaand aan iedere volgende behandelcyclus en 2–4 weken na staken van de behandeling. Bij symptomen die kunnen duiden op leverschade (zoals misselijkheid, braken, pijn rechts in bovenbuik, anorexie, vermoeidheid, asthenie, geelzucht) de behandeling staken en direct een leverfunctietest uitvoeren. Bij een ALAT en/of ASAT spiegel van > 3× ULN, de behandeling staken.

Veranderingen endometrium en bloedingspatroon: Tijdens de eerste 10 dagen van behandeling treedt meestal een significante vermindering in menstrueel bloedverlies op of amenorroe; bij aanhoudend overmatig bloedverlies de patiënt adviseren contact op te nemen. De menstruatie keert over het algemeen binnen 4 weken na staken van elke behandelcyclus terug. De reversibele veranderingen die optreden in de histologie van het endometrium (PAEC) tijdens gebruik, gekenmerkt door cystisch gedilateerde klieren met gemengde oestrogene (mitotisch) en progestagene (afscheiding) effecten op het epitheel, niet verwarren met hyperplasie van het endometrium. Daarnaast kan tijdens het gebruik een reversibele verdikking van het endometrium voorkomen.

Bij herhaalde intermitterende behandeling een jaarlijkse echografie verrichten na terugkeer van de menstruatie tijdens een behandelvrije periode. Indien verdikking van het endometrium aanhoudt na terugkeer van de menstruatie tijdens de behandelvrije perioden of langer dan 3 maanden na het einde van de behandeling, en/of een afwijkend bloedingspatroon wordt bemerkt, dan onderzoek verrichten waaronder een endometriumbiopsie om onderliggende oorzaken (zoals endometriumcarcinoom) uit te sluiten.

Onderzoeksgegevens: Vanwege onvoldoende gegevens wordt het gebruik bij ernstige nierfunctiestoornis afgeraden, tenzij er nauwlettende controle plaatsvindt. De werkzaamheid en veiligheid is niet vastgesteld bij vrouwen < 18 jaar.

Een behandelcyclus mag maximaal 3 maanden duren, omdat onbekend is of langer durend gebruik een negatieve invloed heeft op het endometrium.

Gebruik door vrouwen met ernstig astma die onvoldoende op orale glucocorticoïden reageren, wordt afgeraden.

Eigenschappen

Steroïd met oestrogene, progestagene en androgene activiteit. Heeft oestrogene effecten op vasomotorische symptomen. Werking: binnen enkele weken, optimaal na ten minste drie maanden.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Selectieve progesteron-receptormodulator met voornamelijk een remmend effect op de progesteronreceptor. Het heeft een minimale affiniteit voor de androgeenreceptor en geen affiniteit voor de humane oestrogeen- en mineralocorticoïdreceptor. Het heeft een direct effect op de grootte van myomen doordat het de celproliferatie remt en apoptose induceert. Een dagelijkse dosis van 5 mg remt bij de meeste vrouwen de ovulatie en veroorzaakt een gedeeltelijke onderdrukking van de FSH-spiegel, maar niet van de serumestradiolspiegel in de midfolliculaire fase. Bij ca. 60% van de vrouwen treden na 3 maanden behandeling klasse-specifieke veranderingen in de histologie van het endometrium op, aangeduid als PAEC ('Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes'). Gekenmerkt door een inactief en zwak profilerend epitheel, verband houdende met een asymmetrische groei van stroma en epitheel.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

tibolon hoort bij de groep progestagenen, excl. anticonceptiva.

• dienogest (G03DB08) Vergelijk
• dydrogesteron (G03DB01) Vergelijk
• lynestrenol (G03DC03) Vergelijk
• medroxyprogesteron (bij maligne aandoening) (L02AB02) Vergelijk
• medroxyprogesteron (oraal) (G03DA02) Vergelijk
• megestrol (L02AB01) Vergelijk
• norethisteron (G03DC02) Vergelijk
• progesteron (oraal) (G03DA04) Vergelijk
• progesteron (parenteraal) (G03DA04) Vergelijk
• progesteron (vaginaal) (G03DA04) Vergelijk
• ulipristal (bij uterusmyomen) (G03XB02) Vergelijk

Groepsinformatie

ulipristal (bij uterusmyomen) hoort bij de groep progestagenen, excl. anticonceptiva.

• dienogest (G03DB08) Vergelijk
• dydrogesteron (G03DB01) Vergelijk
• lynestrenol (G03DC03) Vergelijk
• medroxyprogesteron (bij maligne aandoening) (L02AB02) Vergelijk
• medroxyprogesteron (oraal) (G03DA02) Vergelijk
• megestrol (L02AB01) Vergelijk
• norethisteron (G03DC02) Vergelijk
• progesteron (oraal) (G03DA04) Vergelijk
• progesteron (parenteraal) (G03DA04) Vergelijk
• progesteron (vaginaal) (G03DA04) Vergelijk
• tibolon (G03CX01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• progestagenen, excl. anticonceptiva

Indicaties

• climacterische klachten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• progestagenen, excl. anticonceptiva

Indicaties

• Vaginaal bloedverlies

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten