Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lupkynis
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Otsuka Pharmaceutical Netherlands BV
- Toedieningsvorm
- capsule, zacht
- Sterkte
- 7,9 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ciclosporine Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 25 mg, 100 mg
Neoral Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 25 mg
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 100 mg
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 50 ml
Sandimmune Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van patiënten met actieve lupus nefritis van klasse III, IV of V (met inbegrip van gemengde klasse III/V en IV/V) bij wie de standaard eerstelijns immunosuppressieve behandeling onvoldoende effectief was heeft voclosporine als aanvulling op mycofenolaatmofetiel bevattende achtergrondbehandeling in combinatie met een corticosteroïd een therapeutisch gelijke waarde ten opzichte van tacrolimus en belimumab.
Aan de vergoeding van voclosporine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Ciclosporine dient alleen te worden voorgeschreven door of op aanwijzing van een gespecialiseerde arts met ervaring op immunosuppressief gebied. Door een mogelijk verschil in biologische beschikbaarheid kan niet zonder meer worden overgeschakeld van het ene preparaat op het andere.
Bij de behandeling van psoriasis is ciclosporine, door de snelle werking, geschikt voor korte inductietherapie of crisisinterventie. Het kan worden gebruikt om remissie te induceren bij volwassenen met matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis, die onvoldoende reageert op lokale behandelingen of lichttherapie.
Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.
Bij de behandeling van constitutioneel eczeem ciclopsorine alleen in de tweedelijnszorg toepassen, onder intensieve controle, bij volwassenen en offlabel bij kinderen > 2 jaar met ernstig constitutioneel eczeem, die onvoldoende reageren op intensieve lokale therapie.
Offlabel: Ciclosporine kan worden overwogen bij ernstig chronisch vesiculeus contacteczeem aan de handen dat niet of onvoldoende reageert op dermatocorticosteroïden in de tweedelijnszorg.
Offlabel: Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Ciclosporine en tacrolimus zijn effectief voor remissie-inductie bij patiënten met een ernstige opvlamming, die niet reageren op intraveneus toegediend prednisolon. Ciclosporine is niet geregistreerd voor deze indicatie, maar wel uitgebreid gedocumenteerd.
Offlabel: Vermijd bij urticaria in eerste instantie uitlokkende factoren indien bekend. Start bij jeuk bij urticaria met lokale anti-jeukmiddelen. Geef vervolgens een tweedegeneratie-antihistaminicum, bij voorkeur levocetirizine of desloratadine en verdubbel de dosering bij onvoldoende effect. Overweeg bij aanhoudende, ernstige klachten van acute urticaria bij volwassenen ondanks een dubbele dosering antihistaminicum, eenmalig een kuur prednisolon. Doseer bij chronische spontane urticaria in de tweedelijnszorg tweedegeneratie-antihistaminica tot viermaal de geregistreerde dosis. Bij onvoldoende effect, overweeg als zijstap om te switchen tussen tweedegeneratie-antihistaminica, de toevoeging van montelukast en/of een korte kuur orale corticosteroïden. Vervolgens kan omalizumab en/of ciclosporine worden overwogen.
Omdat dit geneesmiddel voor meerdere indicaties in uiteenlopende doseringen kan worden voorgeschreven én er sprake is van een smalle therapeutische breedte of risico van ernstige bijwerkingen (toxiciteit), dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Indicaties
- Actieve lupus nefritis (LN) van klasse III, IV of V (incl. gemengde klasse III/V en IV/V) bij volwassenen in combinatie met mycofenolaatmofetil.
Indicaties
- Profylaxe van de afstoting van een getransplanteerd orgaan (nier, lever, hart, hart-long, long, pancreas, nier-pancreas) als monotherapie of in combinatie met lage doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
- Preventie van de transplantaatafstoting na allogene beenmerg- en stamceltransplantatie.
- Profylaxe en behandeling van graft-versus-host-ziekte.
- Steroïd-resistent of steroïdafhankelijk nefrotisch syndroom ten gevolge van glomerulaire pathologie om remissie te induceren of te handhaven bij volwassenen en kinderen; of als onderhoudsbehandeling van een met corticosteroïden verkregen remissie.
- Ernstige, actieve reumatoïde artritis bij volwassenen indien conventionele behandelingen onvoldoende effectief zijn, niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn.
- Behandeling van visusbedreigende intermediaire uveïtis of uveïtis posterior van niet-infectieuze oorsprong indien conventionele behandeling heeft gefaald of niet wordt verdragen. Behçet uveïtis met herhaaldelijke ontstekingsaanvallen ter hoogte van de retina bij patiënten zonder neurologische verschijnselen.
- Alleen de orale toediening:
- ernstige psoriasis, indien andere therapie niet effectief of geëigend is;
- ernstig therapieresistent constitutioneel eczeem bij volwassenen (offlabel bij kinderen).
- Offlabel: colitis ulcerosa, therapieresistent contacteczeem, chronische spontane urticaria.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bepaal voor start de glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en vervolgens elke 2 weken in de eerste maand en daarna elke 4 weken.
Lupus nefritis
Volwassenen
23,7 mg (3 capsules) 2×/dag met een tussentijd van 12 uur (ten minste 8 uur), in combinatie met mycofenolaatmofetil. Evalueer respons na minstens 24 weken.
Bij verlaging eGFR tijdens behandeling (2× gemeten eGFR < 60 ml/min/1,73m² binnen 48 uur): bij ≥ 30 % verlaging eGFR behandeling staken. Bij herstel hervatten met 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag en bij goed verdragen, verhogen op basis van de nierfunctie. Bij 20–30% verlaging eGFR: 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Test opnieuw na 2 weken; wanneer de eGFR niet herstelt, de dosering verder verlagen naar 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag. Bij ≤ 20% verlaging van de eGFR is geen dosisaanpassing nodig. Overweeg voor patiënten die een dosisverlaging als gevolg van eGFR-afname hadden, de dosis te verhogen met 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag voor elke meting van de eGFR die ≥ 80% van de baseline is; de aanvangsdosis niet overschrijden.
Gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmer: 15,8 mg (2 capsules) in de ochtend en 7,9 mg (1 capsule) in de avond.
Gemiste dosis: deze zo snel mogelijk binnen 4 uur innemen. Bij ≥ 4 uur de vergeten dosis niet meer innemen en de volgende normale dosis op het geplande tijdstip innemen.
Verminderde leverfunctie: bij licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9), starten met 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Niet gebruiken bij ernstige verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde nierfunctie: zorgvuldig afwegen en monitoren; bij een baseline eGFR < 30 ml/min/1,73 m² starten met 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Bij een baseline eGFR van 30–45 ml/min/1,73 m² is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Zie voor dosisaanpassing bij een eGFR-verlaging tijdens de behandeling de informatie hierboven.
Toediening
- Heel innemen, met of zonder voedsel.
- Geen grapefruit-/pompelmoessap gebruiken. Zie ook de rubriek Interacties.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Ciclosporine van tdm-monografie.org.
De orale dosering altijd in twee doses gelijk verdeeld over de dag geven; bij voorkeur volgens een constant schema wat betreft tijdstip en maaltijden. De i.v.-toediening vanwege het risico op anafylactische reacties beperken tot patiënten die niet oraal kunnen innemen; aanbevolen wordt postoperatief zo spoedig mogelijk op de drank over te schakelen. De dosering van het concentraat voor infusievloeistof is ca. 1/3 van de vergelijkbare orale dosering. Bij transplantatiepatiënten is controle van de ciclosporinespiegels in het bloed noodzakelijk; de resultaten dienen als richtlijn voor het bepalen van de dosering.
Bij orgaantransplantatie
Volwassenen en kinderen ≥ 1 jaar
Oraal: binnen 12 uur voor de transplantatie 10–15 mg/kg lichaamsgewicht per dag verdeeld over 2 doses. Deze dosering tot 1–2 weken postoperatief handhaven, daarna geleidelijk verminderen tot een onderhoudsdosering van 2–6 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Bij combinatie met andere immunosuppressiva: beginnen met 3–6 mg/kg oraal verdeeld over 2 doses.
Parenteraal: i.v.: 3,3–5 mg/kg 4–12 uur voor de transplantatie; postoperatief gedurende 1–2 weken voortzetten, daarna geleidelijk verminderen tot een onderhoudsdosering van 1–3 mg/kg per dag. Bij combinatie met andere immunosuppressiva: initieel 1–2 mg/kg i.v.
Bij beenmergtransplantatie
Volwassenen en kinderen ≥ 1 jaar
Beginnend op de dag vóór de transplantatie bij voorkeur parenteraal 3–5 mg/kg lichaamsgewicht per dag via i.v.-infusie. Deze dosering tot 2 weken na transplantatie handhaven, daarna overgaan op een dosis van 10–12,5 mg/kg oraal verdeeld over 2 doses. Hogere doses kunnen nodig zijn bij gastro-intestinale stoornissen die de absorptie verminderen. Eventueel kan worden gestart met orale toediening: 12,5–15 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses, beginnend op de dag vóór de transplantatie.
De onderhoudsdosering ten minste 3 maanden en bij voorkeur 6 maanden voortzetten; daarna de dosering binnen 1 jaar na transplantatie afbouwen. Indien na staken van de therapie de graft-versus-host-ziekte optreedt, opnieuw starten met een orale oplaaddosis van 10–12,5 mg/kg, gevolgd door de voorheen gebruikelijke orale onderhoudsdosering. Bij een lichte graft-versus-host-ziekte, lage doses ciclosporine gebruiken.
Psoriasis
Volwassenen
Ter inductie van remissie 2,5 mg/kg per dag oraal, verdeeld over 2 doses. Na 1 maand zo nodig geleidelijk verhogen, tot max. 5 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Wanneer snelle verbetering van het klinisch beeld nodig is: beginnen met 5 mg/kg per dag oraal verdeeld over 2 doses. Bij onvoldoende effect na 6 weken met de maximale dosering de therapie staken.
Onderhoudsdosering: de laagst mogelijke effectieve dosis, maximaal 5 mg/kg/dag verdeeld over 2 doses. Bij een bevredigend resultaat de dosering stapsgewijs (0,5–1 mg/kg) verlagen en waar mogelijk het gebruik staken. Een eventuele terugval weer behandelen met de eerder effectieve dosis.
Nefrotisch syndroom
Volwassenen
Ter inductie van remissie: max. 5 mg/kg per dag oraal, verdeeld over 2 doses;
Kinderen ≥ 1 jaar
Max. 6 mg/kg per dag oraal verdeeld over 2 doses.
Bij verminderde nierfunctie: begindosering max. 2,5 mg/kg per dag oraal verdeeld over 2 doses.
Onderhoudsdosering: de laagste, nog effectieve dosering. Bij onvoldoende effect eventueel combineren met lage doses orale corticosteroïden. De behandeling met ciclosporine staken indien na 3 maanden onvoldoende effect is opgetreden.
Reumatoïde artritis
Volwassenen
Eventueel in combinatie met een lage dosering corticosteroïden en/of NSAID's gedurende de eerste 6 weken, 2,5 mg/kg per dag oraal, verdeeld over 2 doses. Bij onvoldoende effect de dosering geleidelijk verhogen.
Onderhoudsbehandeling: de laagst mogelijke effectieve dosering, i.h.a. 3–4 mg/kg per dag; max. 5 mg/kg per dag. Indien na 3 maanden geen verbetering is ingetreden, de behandeling met ciclosporine beëindigen.
Endogene uveïtis
Volwassenen
Begindosering 5 mg/kg/dag oraal verdeeld over 2 doses tot remissie van de uveïtis en verbetering van de gezichtsscherpte zijn bereikt, zo nodig verhogen tot 7 mg/kg/dag voor een beperkte periode. Voor de onderhoudsdosering de dosis langzaam verlaten tot de minimaal effectieve dosering, tijdens remissie max. 5 mg/kg/dag. Zo nodig combineren met een systemische behandeling met corticosteroïden (prednison 0,2–0,6 mg/kg/dag of een equivalent daarvan), na 3 maanden de dosering corticosteroïden afbouwen tot de laagst werkzame dosis.
Constitutioneel eczeem
Volwassenen
Volgens de fabrikant: begindosis 2,5–5 mg/kg per dag oraal, verdeeld over 2 giften. Indien een initiële dosis van 2,5 mg/kg per dag na 2 weken onvoldoende effect oplevert, de dosering snel verhogen tot max. 5 mg/kg per dag. In zeer ernstige gevallen starten met 5 mg/kg per dag.
Bij een bevredigend resultaat de dosering stapsgewijs verlagen en waar mogelijk het gebruik staken. Een terugval met een nieuwe kuur behandelen. Een behandeling van 8 weken kan voldoende zijn, maar 1 jaar is ook mogelijk als de aanbevolen controles in acht worden genomen.
Volgens de richtlijn Constitutioneel eczeem van de NVDV: in het algemeen: begindosering 5 mg/kg/dag oraal verdeeld over 2 giften, waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3–6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosering van 2,5–3 mg/kg/dag, verdeeld over 2 giften. Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.
Offlabel kinderen 2–17 jaar
Volgens de richtlijn van de NVDV: de aanbevolen dosering is te vinden via het Kinderformularium. Overleg met de kinderarts en verwijs zo nodig naar een gespecialiseerd centrum.
Offlabel: ernstig chronisch (vesiculeus) handeczeem
Volwassenen
Volgens de richtlijn Handeczeem: in het algemeen begindosering 5 mg/kg/dag oraal, verdeeld over 2 giften, waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3–6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosering van 2,5–3 mg/kg/dag, verdeeld over 2 giften. Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.
Offlabel: colitis ulcerosa
Kinderen ≥ 1 maand
Als rescue-therapie om colectomie uit te stellen: volgens het Kinderformularium van het NKFK: intraveneus als infusie: startdosering 2 mg/kg/dag als continu infuusgedurende 7 dagen. De dosering aanpassen op geleide van de bloedspiegel; streefwaarde is 150–250 ng/ml. Bij klinische remissie overgaan op orale dosering; deze is 5 mg/kg/dag verdeeld over twee doses.
Offlabel: chronische spontane urticaria
Volwassenen
Volgens de NVDV-richtlijn Chronische spontane urticaria (2015): in het algemeen: begindosering 5 mg/kg/dag oraal verdeeld over 2 giften, waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3–6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosering van 2,5–3 mg/kg/dag, verdeeld over 2 giften. Bij een bevredigend resultaat de dosering stapsgewijs verlagen en waar mogelijk het gebruik staken. Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.
Bij i.v.-gebruik de ampulinhoud in een verhouding 1:20 tot 1:100 met fysiologisch zout of glucose 5% verdunnen en als langzaam i.v.-infuus gedurende 2–6 uur geven.
Bij infusies glazen flessen gebruiken; kunststofmateriaal alleen gebruiken als dit voldoet aan de eisen voor 'Sterile Plastic containers for human blood and blood components' van de European Pharmacopoeia.
De capsules heel doorslikken. De drank steeds verdunnen met bijvoorbeeld melk of vruchtensap (uitgezonderd grapefruitsap) in een glas (niet in een plastic beker) en, na goed roeren, direct opdrinken. Het glas daarna nog eens met wat vloeistof naspoelen zodat de gehele dosis wordt ingenomen. De doseerspuit na gebruik niet spoelen, maar alleen aan de buitenkant afvegen met een droge tissue.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie (bacterieel/viraal). Anemie. Hoofpijn. Hypertensie. Hoest. Diarree, buikpijn. Afname glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR).
Vaak (1-10%): griep, herpes zoster, gastro-enteritis, urineweginfectie. Hyperkaliëmie, verminderde eetlust. Insult, tremor. Misselijkheid, gingiva-hyperplasie, gingivitis, gingiva-bloeding, dyspepsie. Alopecia, hypertrichose, hirsutisme. Nierfunctiestoornis. Verlenging van het QTc-interval.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): nefrotoxiciteit (dosisafhankelijk, soms irreversibel), hypertensie, tremor, hoofdpijn, hyperlipidemie.
Vaak (1-10%): leukopenie, anorexia, maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, buikpijn, diarree), maagzweer, tandvleeshyperplasie, gestoorde leverfunctie, hyperglykemie (vooral in combinatie met een corticosteroïd), hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie (vooral in de peri-transplantatieperiode), paresthesie, convulsies, spierkrampen, spierpijn, botpijn, hypertrichose, moeheid, koorts, blozen.
Soms (0,1-1%): encefalopathie met inbegrip van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) en symptomen zoals verwardheid, agitatie, slapeloosheid, visusstoornissen, corticale blindheid, coma, parese, cerebellaire ataxie, perceptiedoofheid. Anemie, trombocytopenie, allergische huiduitslag, oedeem, gewichtstoename.
Zelden (0,01-0,1%): motorische polyneuropathie, pancreatitis, spierzwakte, micro-angiopathische hemolytische anemie, hemolytisch uremisch syndroom, menstruatiestoornissen, gynaecomastie, acute respiratoire nood, dyspneu en 'wheezing' door het capillaire-leksyndroom (oedeemvorming en shock door ernstige endotheelbeschadiging).
Zeer zelden (< 0,01%): optische schijf oedeem waaronder papiloedeem (mogelijk leidend tot permanente blindheid door benigne verhoogde intracraniële druk).
Verder zijn gemeld: migraine, (fatale) hepatotoxiciteit (cholestase, geelzucht, hepatitis en leverfalen), anafylactoïde reacties na i.v toediening, pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN). Gehoorstoornissen (bij hoge plasmaspiegel).
Interacties
Voclosporine is substraat voor CYP3A4, en remt Pgp, OATP1B1 en OATP1B3.
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol) is gecontra-indiceerd vanwege een toename van de bloedspiegel. Bij gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmers (bv. verapamil, fluconazol, erytromycine, diltiazem, grapefruit/pompelmoessap) de dosering verlagen, zie de rubriek Dosering. Bij combinatie met een zwakke CYP3A4-remmer is geen dosisaanpassing noodzakelijk maar monitor extra de eGFR bij instelling van de zwakke CYP3A4-remmer.
Niet samen gebruiken met sterke en matige CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid, efavirenz) vanwege een afname van de bloedspiegel. Zwakke CYP3A4-inductoren kunnen ook leiden tot een verminderde blootstelling en mogelijk een verminderd effect, maar de klinische relevantie is niet bekend.
Voclosporine verhoogt de spiegel van P-glycoproteïne-substraten. Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met Pgp-substraten, met name die met een smalle therapeutische index (bv. digoxine, dabigatran, fexofenadine).
Voclosporine is een OATP1B1-/OATP1B3- remmer en kan een toename in de concentratie van OATP1B1-/OATP1B3-substraten (bv. simvastatine, atorvastatine, pravastatine) veroorzaken. Controleer bij gelijktijdig gebruik regelmatig op bijwerkingen als myopathie en rabdomyolyse.
Voclosporine remt in vitro het borstkankerresistentieproteïne (BCRP). Een relevante remming van intestinaal BCRP kan niet uitgesloten worden en voclosporine kan de concentratie van deze substraten verhogen. Monitor het gebruik van BCRP-substraten waarbij kleine concentratieveranderingen kunnen leiden tot ernstige toxiciteit (bv. rosuvastatine) bij gelijktijdig gebruik met voclosporine.
Combinatie met QT-verlengende middelen kan leiden tot klinisch significante QT-verlenging.
Levende verzwakte vaccins vermijden. Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie verminderen.
Sorbitol, in de capsules, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met tacrolimus en met rosuvastatine is gecontra-indiceerd. Combinatie met lercanidipine is gecontra-indiceerd, de combinatie geeft verhoogde plasmaspiegels voor beide middelen. Combinatie met fytotherapeutica die sint-janskruid bevatten is gecontra-indiceerd, omdat dit kan leiden tot verlaging van de plasmaconcentratie van ciclosporine door leverenzyminductie. Houd er rekening mee dat het effect van sint-janskruid nog ten minste twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden.
Vaccinatie kan minder effectief zijn; levende vaccins vermijden.
Ciclosporine is een remmer van CYP3A4, P–glycoproteïne (Pgp) en organische aniontransporterende polypeptiden (OATP).
Ciclosporine kan de plasmaconcentraties verhogen van repaglinide (met meer kans op hypoglykemie) en van aliskiren (substraat van Pgp).
Bij gelijktijdige toediening met mycofenolaatmofetil kan de blootstelling aan mycofenolzuur dalen. Bij staken van ciclosporine na een gelijktijdige behandeling met mycofenolaatmofetil, rekening houden met een toename in de mycofenolzuurconcentratie in het bloed.
Wees voorzichtig bij combinatie met andere nefrotoxische stoffen zoals aminoglycosiden, vancomycine, NSAID's (m.n. diclofenac), aciclovir, trimethoprim (+sulfamethoxazol), amfotericine B, tacrolimus, ciprofloxacine, H2-receptorantagonisten (zoals cimetidine, famotidine), methotrexaat en tacrolimus.
Wees voorzichtig bij combinatie met cannabidiol (Pgp-remmer). De ciclosporinespiegel kan stijgen. Controleer nauwgezet op bijwerkingen en bij transplantatie (evt. bij andere indicaties) de volbloedspiegel van ciclosporine en pas zonodig de dosis van ciclosporine aan.
Ciclosporine kan de klaring van digoxine, colchicine, prednisolon, statinen, sirolimus, everolimus en etoposide verminderen. De combinatie met statinen en colchicine vermijden vanwege meer kans op spiertoxiciteit.
Ketoconazol, fluconazol, posaconazol, itraconazol, metronidazol, voriconazol, azitromycine, erytromycine, claritromycine, orale anticonceptiva, danazol, metoclopramide, allopurinol, amiodaron, proteaseremmers, imatinib, carvedilol, colchicine, diltiazem, nicardipine, verapamil en hoge doses methylprednisolon verhogen de plasmaconcentratie van ciclosporine. Bij gelijktijdig gebruik van grapefruitsap neemt de biologische beschikbaarheid toe.
Controleer wekelijks het aantal bloedplaatjes voor 2-3 weken bij gelijktijdig gebruik met eltrombopag. Verhoog eventueel de dosis van eltrombopag. Ciclosporine kan de blootstelling aan eltrombopag verlagen.
De farmacokinetiek van ciclosporine kan worden beïnvloed door veranderingen in leverfunctie tijdens DAA-therapie ('direct-acting antivirals'), gerelateerd aan de klaring van HCV-virus. Monitor nauwkeurig en pas eventueel de dosering van ciclosporine aan.
Ciclosporine minimaal 4 uur voor galzuurbindende harsen innemen.
Fenytoïne, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, octreotide, orlistat en bosentan kunnen de serumconcentratie van ciclosporine verlagen.
Gebruik van kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers, kaliumhoudende voedingsmiddelen en kaliumsuppletie vermijden wegens het risico van hyperkaliëmie.
Niet gelijktijdig gebruiken met nifedipine vanwege het versneld optreden van tandvleeshyperplasie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid:: Bij dieren werden veranderingen in het mannelijke voortplantingsstelsel in verband met voclosporine waargenomen.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Ciclosporine passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens is ruime ervaring opgedaan, met name bij transplantatiepatiënten en patiënten met chronische darmontsteking. Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een groter risico op aangeboren afwijkingen.
Farmacologisch effect: Groeiretardatie en vroeggeboorte worden gezien, het is echter niet bekend of dit door ciclosporine, co-medicatie of onderliggend maternaal lijden komt. Het kan wel tijdelijke effecten geven bij de pasgeborene. In enkele onderzoeken is neonatale immunosuppressie en neonatale leukopenie gezien.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Let op, sommige ciclosporinepreparaten bevatten ethanol.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate. In onderzoek bij 12 personen is de hoogste geschatte dosis die een zuigeling binnenkreeg 1,4% van de voor het gewicht van de moeder gecorrigeerde dosis. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe hoeveelheden.
Farmacologisch effect: Er zijn geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld. Er zijn ook geen aanwijzingen voor (langetermijn)effecten op het immuunsysteem en bloedbeeld van de zuigeling.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Overig: Let op: sommige ciclosporinepreparaten bevatten ethanol.
Contra-indicaties
- Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers.
Contra-indicaties
- psoriasis die behandeld wordt met PUVA, UVB, koolteer, bestraling of met andere immunosuppressiva;
- psoriasis, reumatoïde artritis en atopische dermatitis in combinatie met een gestoorde nierfunctie, onvoldoende onder controle gebrachte hypertensie, infecties of een maligniteit;
- nefrotisch syndroom in combinatie met hypertensie die onvoldoende onder controle is, infecties of een maligniteit;
- nierfunctieaandoeningen, behalve bij nefrotisch syndroom en een lichte tot matige nieraandoening.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het risico op lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid, is verhoogd bij het gebruik van immunosuppressiva. Adviseer patiënten om onbeschermde blootstelling aan zonlicht en UV-stralen te vermijden of te beperken.
Controleer regelmatig en nauwlettend op infecties. De kans op infecties, waaronder opportunistische infecties die ernstig of fataal kunnen zijn, is verhoogd bij gebruik van immunosuppressiva, zoals voclosporine. Weeg bij een infectie voordelen van voortzetting van de behandeling af tegen het risico.
Monitor regelmatig de eGFR en pas zo nodig de dosis aan, zie ook de rubriek Dosering. Nefrotoxiciteit (acute verslechtering van de nierfunctie, eGFR-afname) kan optreden. In de eerste vier weken van behandeling zijn er eGFR-afnames waargenomen die vervolgens stabiliseren, ook bij voortzetting van de behandeling.
Overweeg bij 'Pure red cell aplasia' (PRCA) de behandeling te staken. PRCA is gemeld bij gebruik van een andere calcineurineremmer, in combinatie met risicofactoren voor PRCA (zoals een parvovirus B19-infectie, een primaire ziekte of gelijktijdige behandelingen geassocieerd met PRCA). Het mechanisme hierachter is niet opgehelderd.
Controleer regelmatig de kaliumspiegel. Hyperkaliëmie, die ernstig kan zijn en behandeling kan vereisen, is gemeld bij calcineurineremmers. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de kaliumspiegel kunnen verhogen (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, ARB's), kan het risico op hyperkaliëmie verhogen.
Controleer de bloeddruk gedurende de eerste maand van de behandeling elke twee weken en daarna voor zover nodig. Hypertensie kan optreden of verergeren, vooral in de eerste maand van de behandeling. Bij een bloeddruk > 165/105 mmHg met symptomen van hypertensie, voclosporine stoppen en behandeling voor hypertensie instellen of aanpassen. Bij een systolische bloeddruk van 130–165 mmHg en een diastolische bloeddruk van 80–105 mmHg antihypertensieve behandeling instellen/aanpassen.
Combinatie met QT-verlengende middelen kan leiden tot klinisch significante QT-verlenging. Het risico op 'torsade de pointes' en/of plotseling overlijden bij gebruik van QT-verlengende middelen kan verhoogd worden door o.a. bradycardie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen en de aanwezigheid van aangeboren verlenging van het QT-interval.
Het risico op neurotoxiciteit is verhoogd bij immunosuppressieve therapieën. Controleer regelmatig op nieuwe of verergerde neurologische symptomen, waaronder insulten, tremor of klachten en verschijnselen die wijzen op posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Overweeg bij optreden van deze symptomen de dosis te verlagen of de behandeling te stoppen.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van 5 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Het wordt niet gebruikt voor lupus nefritis bij kinderen < 5 jaar.
Ouderen: er zijn beperkte gegevens bij leeftijd > 65 jaar en geen gegevens bij leeftijd > 75 jaar; niet gebruiken bij > 75 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Overmatige immunosuppressie leidt tot verhoogde vatbaarheid voor infecties (vaak met opportunistische pathogenen) en meer kans op maligniteiten (met name van de huid) en lymfoproliferatieve afwijkingen. Activering van latente polyomavirusinfecties die kunnen leiden tot polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN), voornamelijk tot BK-virusnefropathie of tot JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) werd waargenomen. Daarom gelijktijdig gebruik van ciclosporine met andere immunosuppressiva (m.u.v. corticosteroïden) voor onderhoudsbehandeling met voorzichtigheid toepassen. Voor aanvang van de behandeling biopten nemen, m.n. van eventueel aanwezige huidlaesies, die mogelijk maligne of premaligne zijn.
Wees voorzichtig bij hyperurikemie, en bij de injectievloeistof bij een allergische predispositie of indien voorheen is behandeld met een preparaat dat macrogolglycerolricinoleaat bevat. De patiënt de eerste 30 minuten van de infusie continu controleren en geregeld daarna; indien anafylaxie optreedt moet de infusie worden gestaakt. Anafylactoïde reacties kunnen worden voorkomen door vooraf een antihistaminicum toe te dienen.
Voor en na de eerste maand van de behandeling de lipidenspiegel controleren; bij gestegen waarden inname van voedingsvetten beperken en zo nodig verlaging van de dosis overwegen. Bij een verhoogde lipidenspiegel dosisreductie of vetreductie in het dieet overwegen.
Vooraf moeten actieve herpes simplex-infecties genezen zijn. Huidinfecties met Staphylococcus aureus behandelen.
Tijdens behandeling de bloeddruk en kaliumspiegel regelmatig controleren. Hypertensie behandelen bij voorkeur met een antihypertensivum dat niet interfereert met de farmacokinetiek van ciclosporine. Bij psoriasis staken van de behandeling overwegen als hypertensie niet met de gebruikelijke therapeutische maatregelen onder controle wordt gebracht.
Het optreden van een niet-cardiogeen pulmonaal oedeem als gevolg van het capillaire-leksyndroom is mogelijk.
Het risico van verhoogde intracraniële druk is groter door ciclosporine toediening, bij constatering de behandeling staken om permanente blindheid te voorkomen.
Bij neurologische symptomen verdient het aanbeveling de magnesiumconcentratie te bepalen en zo nodig magnesium aan te vullen; m.n. in de peri-transplantatieperiode kan hypomagnesiëmie optreden.
Zowel creatinine- en ureumspiegels (in verband met de nefrotoxiciteit; vooral bij ouderen) als bilirubine en leverenzymen in het serum nauwkeurig controleren. Zo nodig moet de dosis worden aangepast. Indien het serumcreatinine meer dan 30% boven de uitgangswaarde stijgt, de dosering met 25–50% verlagen bij de behandeling van psoriasis, atopische dermatitis, nefrotisch syndroom of reumatoïde artritis. Indien het serumcreatininegehalte niet binnen een maand lager wordt, toediening van ciclosporine staken. Het serumcreatininegehalte frequenter bepalen indien tevens een NSAID wordt gebruikt. Bij een achteruitgaande nierfunctie of neurologische symptomen rekening houden met een mogelijke activering van latente polyomavirus–infecties (kans op nefropathie of encefalopathie). Bij nefrotisch syndroom een nierbiopsie verrichten indien de therapie langer dan 1 jaar duurt.
Bij beenmergtransplantatie is nauwkeurige controle op verschijnselen wijzend op een graft-versus-host-ziekte, noodzakelijk. Indien zich hiervan ernstige symptomen voordoen, dient overschakeling op andere immunosuppressiva te worden overwogen.
Bij gebruik van ciclosporine bestaat er meer kans op huidmaligniteiten indien psoriasis in het verleden langdurig is behandeld met PUVA- of UVB-therapie; na behandeling met ciclosporine minimaal 2–3 dagen wachten voor lichttherapie gestart kan worden. Bij psoriasis en atopische dermatitis excessieve blootstelling aan UV–stralen vermijden. Gezien de ernst van de bijwerkingen langdurige toepassing van ciclosporine voor psoriasis vermijden. Tijdens de behandeling van atopische dermatitis optredende lymfadenopathie regelmatig controleren. Indien lymfadenopathie niet verdwijnt ondanks het feit dat de aandoening minder ernstig wordt, een biopsie verrichten om een lymfoom uit te sluiten.
De ervaring met ciclosporine bij ouderen is nog beperkt.
Hulpstof: Ricinusolie kan maagklachten en diarree geven.
Overdosering
Symptomen
O.a. tremor en tachycardie.
Therapie
Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met voclosporine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Nierfalen en (intracraniële) hypertensie zijn gemeld.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ciclosporine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Voclosporine is een calcineurineremmer die calcineurine op een dosisafhankelijke manier remt. Calcineurine is nodig voor de inductie van lymfokineproductie door en proliferatie van T-cellen. De immunosuppressieve activiteit leidt tot remming van de lymfocytenproliferatie, cytokinenproductie door T-cellen en expressie van T-cel-activerende oppervlakte-antigenen.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 1,5 uur (0,75–2 uur). De 'steady state'- concentratie na ca. 6 dagen. |
| V d | ca. 30,8 l/kg. |
| Overig | verdeelt zich uitgebreid in rode bloedcellen; de distributie tussen volbloed en plasma is concentratie- en temperatuurafhankelijk. |
| Eiwitbinding | 97%. |
| Metabolisering | hoofdzakelijk via CYP3A4 tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | 92,7 % via feces (waarvan 5% onveranderd) en 2,1% via urine (waarvan 0,25% onveranderd) |
| T 1/2el | ca. 30 uur (24,9–36,5 uur). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Ciclosporine (= ciclosporine A) is een cyclisch polypeptide met een krachtig immunosuppressief effect. Het remt specifiek en reversibel de proliferatie van T-lymfocyten, terwijl de hemopoëse niet wordt onderdrukt en er geen invloed is op de functie van fagocyterende cellen. Remt op cellulair niveau de lymfokineproductie en -vrijmaking uit geactiveerde T-cellen.
Kinetische gegevens
| T max | gem. 1,2 uur. |
| V d | gem. 3,5 l/kg. |
| Eiwitbinding | 90%. |
| Metabolisering | door CYP450-systeem (CYP3A4) in de lever, vnl. mono- en dihydroxylering en N-demethylering. |
| Eliminatie | vnl. met de feces, vnl. als metabolieten. |
| T 1/2el | 6 uur tot 21 uur bij ernstige leverinsufficiëntie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
voclosporine hoort bij de groep calcineurineremmers.
Groepsinformatie
ciclosporine (systemisch) hoort bij de groep calcineurineremmers.