diabetes mellitus type 2

Advies

Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 komt bloedglucoseverlagende medicatie in aanmerking, indien geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt met het aanpassen van de leefstijl.

Voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten is metformine eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden toegevoegd. De volgende stap conform de NHG-Standaard is (toevoeging van) insulinetherapie, of als alternatief een DPP4-remmer of GLP1-agonist.

Bij patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten, blijkend uit een voorgeschiedenis van hart- of vaatziekte, chronische nierschade en/of systolisch hartfalen, is een SGLT2-remmer eerste keus (alternatief GLP1-agonist). Voeg bij onvoldoende effect eerst metformine toe en vervolgens een GLP1-agonist.

Behandelplan

Er wordt veel onderzoek gedaan naar de behandeling van diabetes mellitus type 2; er komen regelmatig nieuwe gegevens over de geneesmiddelen beschikbaar. De meest recente richtlijnen zijn:

Naast de bloedglucoseverlagende behandeling kan ook medicatie nodig zijn om de cardiovasculaire risicofactoren gunstig te beïnvloeden, bv. voor bloeddruk- en lipidenverlaging.

Patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten

Dit stappenplan is gebaseerd op de NHG-Standaard 1.

  1. Bespreek niet-medicamenteus beleid

    Besteed ruimschoots aandacht aan een goede leefstijl en laat de patiënt hierin zelf haalbare doelen stellen:

    • voldoende bewegen;
    • gezonde voeding; verwijs naar een diëtist;
    • gewichtsverlies bij BMI > 25;
    • stoppen met roken.

    Overweeg eventueel een langdurig programma voor intensieve begeleiding bij leefstijlverandering, maar wees hierin terughoudend vanwege de teruglopende effecten en de hoge kosten.

    Adviseer verder:

    • halfjaarlijks bezoek aan de tandarts en/of mondhygiënist;
    • jaarlijkse griepvaccinatie;
    • oogcontroles.

    Geef voorlichting over DM2 en de situaties waarin maatregelen nodig zijn (bv. bij hyper- en hypoglykemie, intercurrente ziekte).

    Ga naar stap 2 indien de HbA1c-streefwaarde niet wordt bereikt.

    Toelichting

    Leefstijlfactoren als overgewicht en te weinig lichaamsbeweging spelen een belangrijke rol in het ontstaan en de progressie van type-2-diabetes. Het optimaliseren van de leefstijl is dan ook de basis van de behandeling en blijft belangrijk gedurende het hele ziektebeloop.

    Bij patiënten met licht tot matig verhoogde glucosewaarden kan, zeker als er geen klachten zijn, het effect van leefstijlverbetering gedurende enkele maanden worden afgewacht, voordat gestart wordt met bloedglucoseverlagende medicatie.

    Intensieve leefstijlbehandelingen, gericht op remissie van diabetes, worden niet op grote schaal aanbevolen. Intensieve begeleiding heeft voornamelijk effect op de korte termijn (zolang men de intensieve interventie krijgt). Op cruciale uitkomstmaten (sterfte, HVZ) is geen effect aangetoond.

  2. Start metformine

    naast het handhaven van leefstijladviezen:

    Verhoog de dosering elke 2-4 weken aan de hand van de nuchtere glucosewaarden.

    Ga naar stap 3 als het HbA1c boven de individuele streefwaarde ligt en ophogen van de dosis door bijwerkingen, of door het bereiken van de maximale dagdosis, niet meer mogelijk is.

    Let op

    In geval van (dreigende) dehydratie, zoals bij ernstige diarree, braken of koorts, is er meer kans op lactaatacidose, vooral bij een verminderde nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratie snelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²). Adviseer in die omstandigheden metformine (tijdelijk) te staken.

    Zie voor meer contra-indicaties de geneesmiddeltekst van metformine.

    Toelichting

    Indien het met leefstijladviezen niet lukt de streefwaarden voor de bloedglucosewaarde te bereiken, starten met orale medicatie die wordt getitreerd op basis van de nuchtere glucosewaarde. Metformine is het middel van eerste keus, omdat het mogelijk de mortaliteit en het optreden van macrovasculaire en diabetesgerelateerde eindpunten verlaagt, en kosteneffectief is. Daarnaast veroorzaakt metformine geen hypoglykemie en is het veilig gebleken op de lange termijn.

    Volgens Ephor is metformine ook de standaardbehandeling van diabetes type 2 bij ouderen. Het geeft geen verhoogd risico op hypoglykemie, in tegenstelling tot de sulfonylureumderivaten 3.

    Er is geen reden om het gebruik van metformine tabletten met gereguleerde afgifte te verkiezen boven de gewone metforminetabletten. Er lijken net zo vaak gastro-intestinale bijwerkingen op te treden als met de gewone metforminetabletten. Daarbij zijn de tabletten met gereguleerde afgifte duurder.

  3. Voeg sulfonylureumderivaat toe

    Verhoog de dosering elke 2-4 weken aan de hand van de nuchtere glucosewaarden.

    Bij ouderen heeft gliclazide ook de voorkeur. Kies niet voor glimepiride bij ouderen 4.

    Ga naar stap 4 als het HbA1c boven de individuele streefwaarde ligt en ophogen van de dosis door bijwerkingen, of door het bereiken van de maximale dagdosis, niet meer mogelijk is.

    Staak het sulfonylureumderivaat bij recidiverende hypoglykemieën, en ga naar stap 4.

    Let op

    Continueer metformine.

    Vervang glimepiride door gliclazide bij achteruitgang van de nierfunctie (eGFR < 50 ml/min/1,73 m²) en/of hypoglykemie.

    Gliclazide is beschikbaar in twee verschillende formuleringen: als tablet met gereguleerde afgifte (mga) van 30 en 60 mg (langwerkend) en als tablet met gereguleerde afgifte (mga) van 80 mg (middellangwerkend). Wissel niet tussen deze twee formuleringen en combineer ze niet.

    Een sulfonylureumderivaat niet gebruiken bij:

    • ernstige nierfunctiestoornis (gliclazide: eGFR < 10 ml/min/1,73 m²);
    • ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).

    Toelichting

    Sulfonylureumderivaten verminderen mogelijk het optreden van microvasculaire complicaties. Ze hebben een gunstig bijwerkingenprofiel, zijn veilig gebleken op de lange termijn en zijn kosteneffectief.

    De voorkeur voor gliclazide boven andere sulfonylureumderivaten is gebaseerd op het gebruiksgemak (mogelijkheid tot eenmaal daagse dosering, weinig kans op hypoglykemie, dosisaanpassing bij een afnemende nierfunctie (eGFR 10-50 ml/min/1,73 m²) niet nodig). Bovendien is de kans op sterfte (zowel aan cardiovasculaire als aan andere oorzaken) bij gebruik van gliclazide mogelijk lager dan bij gebruik van andere sulfonylureumderivaten.

    Vanwege de relatief grote kans op (ernstige, langdurige) hypoglykemie wordt het gebruik van glibenclamide afgeraden.

    Volgens Ephor is bij ouderen gliclazide het voorkeursmiddel, wegens aangetoonde effectiviteit, relatief gunstig bijwerkingenprofiel, klein interactiepotentieel en gebruiksgemak (eenmaaldaags te doseren). Er is meer praktijkervaring met gliclazide opgedaan bij ouderen en het middel is onder een grotere groep ouderen onderzocht dan tolbutamide. Glimepiride wordt door Ephor niet geadviseerd omdat het minder geschikt is voor ouderen; het middel heeft een verhoogd risico op hypoglykemie door de langdurige werking en bij een creatinineklaring <50 ml/min moet glimepiride worden vervangen 4.

  4. Voeg insuline toe (alternatief: DPP4-remmer of GLP1-agonist)

    Weeg het belang van het strikt halen van de HbA1c-streefwaarde af in relatie tot factoren zoals leeftijd, comorbiditeit, complicaties, haalbaarheid en motivatie van de patiënt.

    Het toevoegen van eenmaaldaags insuline heeft de voorkeur. Toevoegen van een DPP4-remmer of GLP1-agonist is hierbij een alternatief (alleen bij een HbA1c < 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde):

    • BMI < 30 kg/m²: DPP4-remmer;
    • BMI 30–35 kg/m²: 1) DPP4-remmer; 2) GLP1-agonist;
    • BMI ≥ 35 kg/m²: 1) GLP1-agonist; 2) DPP4-remmer.

    Toelichting

    Behandeling met éénmaal daags (middel)langwerkende insuline heeft conform de NHG-Standaard de voorkeur op basis van effectiviteit, de ruime ervaring met het middel en de goede langetermijnveiligheid.

    Een DPP4-remmer kan een alternatief zijn voor insuline als de patiënt grote bezwaren heeft tegen spuiten, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (bv. bij ouderen) of als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bv. bij beroepsmatige verkeersdeelnemers). Een GLP1-agonist kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m² een alternatief zijn voor insuline als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is. Betrek bij de afweging ook factoren zoals mate van gewenste HbA1c-daling, leefstijl, therapietrouw, toedieningsvorm, noodzaak tot zelfcontrole, contra-indicaties, veiligheid op langere termijn en kosten. GLP1-agonisten zijn aanzienlijk duurder in vergelijking tot (middel)langwerkende insuline. Bij een BMI van 30–35 kg/m² hebben DPP4-remmers de voorkeur (boven GLP1-agonisten) op basis van toedieningsvorm en kosten. Bij een BMI ≥ 35 kg/m² hebben GLP1-agonisten de voorkeur (boven DPP4-remmers) in verband met het gunstige effect op het gewicht.

  5. Voorkeur: éénmaal daags insuline

    Overweeg bij frequent nachtelijke hypoglykemieën of erg wisselende bloedglucosespiegels insuline isofaan te vervangen door:

    Ga naar stap 5 als de glykemische instelling, vastgesteld met het HbA1c, onvoldoende blijft.

    Let op

    Houd rekening met gewichtstoename (circa 0,5–4 kg, afhankelijk van de insulinedosering en het voedings- en beweegpatroon van de patiënt) en de kans op hypoglykemieën, die toeneemt met het intensiveren van de insulinetherapie.

    Continueer metformine en bij voorkeur ook het sulfonylureumderivaat. Staak het gebruik van een eventuele DPP4-remmer of GLP1-agonist.

    Toelichting

    De effectiviteit van isofane insuline en de langwerkende insulineanalogen insuline glargine en insuline detemir is gelijkwaardig. Isofane insuline heeft de voorkeur, omdat er geen twijfel bestaat over de veiligheid en vanwege het prijsverschil met de langwerkende insulineanalogen.

    Omdat insuline isofaan een grote intra-individuele variatie in absorptie kent, kunnen langwerkende analoga uitkomst bieden in geval van nachtelijke hypoglykemie of bij erg wisselende bloedglucosespiegels (ondanks correcte injectietechniek).

    Insuline degludec en insuline glargine 300 E/ml worden in de NHG-Standaard niet aanbevolen. Er zijn geen voordelen ten opzichte van de andere langwerkende insulineanalogen en isofane insuline. Daarnaast zijn de kosten hoger en is er bij insuline degludec onduidelijkheid over de langetermijnveiligheid.

  6. Alternatief: DPP4-remmer

    Kies één van de volgende middelen:

    Evalueer na 6 maanden:

    • daling HbA1c < 5 mmol/mol: staak de DPP4-remmer en start eenmaaldaags insuline of eventueel GLP1-agonist;
    • daling HbA1c ≥ 5 mmol/mol, maar streefwaarde wordt niet behaald: bespreek met patiënt of overstap naar een van de andere middelen wenselijk is.

    Als HbA1c na verloop van tijd oploopt tot boven de individuele streefwaarde: staak de DPP4-remmer en start eenmaaldaags insuline of eventueel GLP1-agonist in overleg met de patiënt.

    Let op

    Continueer metformine en sulfonylureumderivaat.

    Start geen DPP4-remmer bij een HbA1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde, omdat het glucoseverlagende effect van DPP4-remmers dan te beperkt is; start dan insuline (zie 4a).

    Toelichting

    Behandeling met een DPP4-remmer is een alternatief voor eenmaaldaags insuline als de patiënt grote bezwaren heeft tegen spuiten, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (bv. bij ouderen) of als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bv. bij beroepsmatige verkeersdeelnemers).

    DPP4-remmers hebben een gunstig bijwerkingenprofiel en de cardiovasculaire veiligheid is voor een deel van de middelen op de korte en middellange termijn voldoende aangetoond, maar er is nog enige onzekerheid over het optreden van bepaalde bijwerkingen (bv. pancreatitis, hartfalen) op de lange termijn.

    Behandeling met saxagliptine wordt afgeraden, omdat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen mogelijk verhoogd is.

  7. Alternatief: GLP1-agonist

    Kies één van de volgende middelen:

    Evalueer na 6 maanden:

    • daling HbA1c < 5 mmol/mol: staak de GLP1-agonist en start eenmaaldaags insuline;
    • daling HbA1c ≥ 5 mmol/mol, maar streefwaarde wordt niet behaald: bespreek met patiënt of overstap naar insuline wenselijk is.

    Als HbA1c na verloop van tijd oploopt tot boven streefwaarde: staak de GLP1-agonist en start eenmaaldaags insuline.

    Let op

    Continueer metformine en sulfonylureumderivaat.

    Start geen GLP1-agonist bij een HbA1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde, omdat het glucoseverlagende effect van GLP1-agonisten dan te beperkt is; start dan insuline (zie 4a).

    Een GLP1-agonist niet toepassen bij:

    • ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 10 ml/min/1,73 m²)
    • alvleesklierkanker
    • medullair schildkliercarcinoom
    • ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15)

    Wees terughoudend bij pancreatitis in de voorgeschiedenis en bij (diabetische) gastroparese.

    Wegens aanhoudend tekort aan semaglutide voor subcutaan gebruik (Ozempic) in 2023 en 2024, is het advies van het NHG om geen nieuwe patiënten in te stellen op zowel semaglutide als liraglutide. Zet ook om naar een andere GLP1-agonist bij een tekort bij reeds ingestelde patiënten. De voorkeur gaat uit naar dulaglutide, omdat dit net als semaglutide 1×/week wordt toegediend. Omzetten kan conform de NHG-tabel, of vraag de apotheker om advies.

    Toelichting

    Overweeg behandeling met een GLP1-agonist als alternatief voor eenmaal daags insuline als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bv. bij beroepsmatige verkeersdeelnemers).

  8. Intensiveer insulinebehandeling (alternatief: DPP4-remmer of GLP1-agonist)

    Schakel bij voorkeur over naar meermaal daags insuline (basaal-bolus insulineschema of mix-insulineschema); de keuze voor een schema is afhankelijk van individuele patiëntkarakteristieken.

    Overweeg bij een HbA1c < 15 mmol/ mol boven de streefwaarde indien intensiveren van de insulinebehandeling niet gewenst is, het toevoegen van een DPP4-remmer of GLP1-agonist aan eenmaal daags insuline. NB: Een DPP4-remmer wordt in combinatie met insuline niet vergoed vanuit de Zorgverzekeringswet.

    Toelichting

    Bij het maken van een keuze tussen de twee insulineregimes, spelen onder andere de volgende factoren een rol: patiëntkenmerken (leefpatroon, vaste werktijden, fysieke activiteit, gezondheidsvaardigheden), de mogelijkheid tot zelfcontrole en zelfaanpassing van de insulinedosering en de motivatie van de patiënt.

    Een basaal-bolus insulineschema bootst de fysiologie het beste na. Omdat de mix-insulinen een combinatie bevatten van snel- en langwerkende insuline, is het regime minder flexibel dan een basaal-bolusregime en kan de lunch-glucosepiek niet worden opgevangen. Maar voor diabetespatiënten met een regelmatig eetpatroon die gebaat zijn bij een simpeler schema dan een basaal-bolusregime kan het een goede keuze zijn.

    Toevoegen van een DPP4-remmer of GLP1-agonist aan eenmaal daags insuline kan worden overwogen bij patiënten bij wie het intensiveren van de insulinebehandeling moeilijk uitvoerbaar is wegens factoren als leeftijd, comorbiditeit, leefstijl en/of niet in staat zijn tot zelfcontroles, óf indien het van groot belang is om hypoglykemieën te vermijden (bv. bij beroepsmatige verkeersdeelnemers).

  9. Voorkeur: meermaal daags insuline

    Basaal-bolus insulineschema

    Dit is een schema met kortwerkende insuline voor één of meerdere hoofdmaaltijden, gecombineerd met (middel)langwerkende insuline voor de nacht:

    Kies een kortwerkende insuline (1–3× daags bij de maaltijd):

    En kies een (middel)langwerkende insuline (1–2× daags):

    OF

    Mix-insulineschema

    Kies een mix-insuline (2× daags):

    Als geen acceptabel resultaat wordt behaald is overstappen op een basaal-bolusschema een optie.

    Let op

    Houd rekening met gewichtstoename en de kans op hypoglykemieën, die toeneemt met het intensiveren van de insulinetherapie.

    Continueer metformine en staak het sulfonylureumderivaat.

    Mix-insulineschema: neem 80% van de totale dagdosis insuline (v/h eenmaal daagse regime) en verdeel deze in twee derde van het aantal eenheden voor het ontbijt en een derde voor het avondeten.

    Basaal-bolusschema:

    • bij het overschakelen van 1× daags insuline op een basaal-bolusregime: start met 4 E snelwerkend insulineanaloog bij de betreffende maaltijd en verhoog zo nodig stapsgewijs met 2 E. Continueer de (middel)langwerkende insuline in ongewijzigde dosering;
    • Bij het overschakelen van een 2× daags schema op een basaal-bolusregime: neem 80% van de totale dagdosis insuline en verdeel deze hoeveelheid in 3× daags 20% kort/snelwerkende insuline voor de maaltijden en 1× daags 40% (middel)langwerkende insuline voor de nacht.

    Toelichting

    De effectiviteit van insuline isofaan en de langwerkende insulineanalogen insuline glargine en insuline detemir is gelijkwaardig. Insuline isofaan heeft de voorkeur, omdat er geen twijfel bestaat over de langetermijnveiligheid en vanwege het prijsverschil met de langwerkende insulineanalogen.

    Omdat insuline isofaan een grote intra-individuele variatie in absorptie kent, kunnen langwerkende analoga uitkomst bieden in geval van nachtelijke hypoglykemie of bij wisselende bloedglucosespiegels.

    Insuline degludec en insuline glargine 300 E/ml worden in de NHG-Standaard niet aanbevolen. Er zijn geen voordelen ten opzichte van de andere langwerkende insulineanalogen en insuline isofaan. Daarnaast zijn de kosten hoger en is er bij insuline degludec onduidelijkheid over de langetermijnveiligheid.

  10. Alternatief: eenmaaldaags insuline + DPP4-remmer

    Voeg één van de volgende middelen toe aan eenmaal daags insuline:

    Evalueer na 6 maanden.

    Let op

    Start geen DPP4-remmer bij een HbA1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde, omdat het glucoseverlagende effect van DPP4-remmers dan te beperkt is.

    Een DPP4-remmer wordt in combinatie met insuline niet vergoed vanuit de Zorgverzekeringswet.

    Toelichting

    DPP4-remmers hebben een gunstig bijwerkingenprofiel en de cardiovasculaire veiligheid is voor een deel van de middelen op de korte en middellange termijn voldoende aangetoond, maar er is nog enige onzekerheid over het optreden van bepaalde bijwerkingen (bv. pancreatitis, hartfalen) op de lange termijn.

    Behandeling met saxagliptine wordt afgeraden, omdat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen mogelijk verhoogd is.

  11. Alternatief: eenmaaldaags insuline + GLP1-agonist

    Voeg één van de volgende middelen toe aan eenmaaldaags insuline:

    Evalueer na 6 maanden.

    Let op

    Start geen GLP1-agonist bij een HbA1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde, omdat het glucoseverlagende effect van GLP1-agonisten dan te beperkt is.

    Een GLP1-agonist niet toepassen bij:

    • ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 10 ml/min/1,73 m²);
    • alvleesklierkanker;
    • medullair schildkliercarcinoom;
    • ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).

    Wees terughoudend bij pancreatitis in de voorgeschiedenis en bij (diabetische) gastroparese. Wees terughoudend met semaglutide bij patiënten die insuline gebruiken en retinopathie hebben, vanwege een mogelijk risico op verslechtering daarvan.

    Wegens aanhoudend tekort aan semaglutide voor subcutaan gebruik (Ozempic) in 2023 en 2024, is het advies van het NHG om geen nieuwe patiënten in te stellen op zowel semaglutide als liraglutide. Zet ook om naar een andere GLP1-agonist bij een tekort bij reeds ingestelde patiënten. De voorkeur gaat uit naar dulaglutide, omdat dit net als semaglutide 1×/week wordt toegediend. Omzetten kan conform de NHG-tabel, of vraag de apotheker om advies.

    Toelichting

    De combinatie basale insuline met een GLP1-agonist wordt vergoed bij een BMI ≥ 30 kg/m² als de bloedglucosewaarden onvoldoende zijn gereguleerd na ≥ 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan niet met een sulfonylureumderivaat) in een maximaal verdraagbare dosering.

Tirzepatide, een duale GIP/GLP1-agonist, kan in plaats van een GLP1-agonist worden gebruikt. Zie voor meer informatie het GVS-advies tirzepatide (Mounjaro®) voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten 2.

Patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten

Dit stappenplan is gebaseerd op de NHG/NIV-richtlijn 5, en is bestemd voor zowel de eerste- als tweedelijnszorg.

De patiëntengroep betreft niet-kwetsbare patiënten met een levensverwachting > 5 jaar en een eGFR > 10 ml/min/1,73 m², met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten (zie ook tabel 5 van de NHG-Standaard 1):

• mensen die eerder een hart- of vaatziekte hebben doorgemaakt;

• mensen met chronische nierschade met daarbij een matig tot sterk verhoogd cardiovasculair risico (o.b.v. de eGFR i.c.m. de albumine-creatinineratio);

• mensen met systolisch hartfalen (LVEF <40%).

  1. Bespreek niet-medicamenteus beleid

    Besteed ruimschoots aandacht aan een goede leefstijl en laat de patiënt hierin zelf haalbare doelen stellen:

    • voldoende bewegen;
    • gezonde voeding; verwijs naar een diëtist;
    • gewichtsverlies bij BMI > 25;
    • stoppen met roken.

    Overweeg eventueel een langdurig programma voor intensieve begeleiding bij leefstijlverandering, maar wees hierin terughoudend vanwege de teruglopende effecten en de hoge kosten.

    Adviseer verder:

    • halfjaarlijks bezoek aan de tandarts en/of mondhygiënist;
    • jaarlijkse griepvaccinatie;
    • oogcontroles.

    Geef voorlichting over DM2 en de situaties waarin maatregelen nodig zijn (bv. bij hyper- en hypoglykemie, intercurrente ziekte).

    Ga naar stap 2 indien de HbA1c-streefwaarde niet wordt bereikt.

    Toelichting

    Leefstijlfactoren als overgewicht en te weinig lichaamsbeweging spelen een belangrijke rol in het ontstaan en de progressie van type-2-diabetes. Het optimaliseren van de leefstijl is dan ook de basis van de behandeling en blijft belangrijk gedurende het hele ziektebeloop.

    Bij patiënten met licht tot matig verhoogde glucosewaarden kan, zeker als er geen klachten zijn, het effect van leefstijlverbetering gedurende enkele maanden worden afgewacht, voordat gestart wordt met bloedglucoseverlagende medicatie.

    Intensieve leefstijlbehandelingen, gericht op remissie van diabetes, worden niet op grote schaal aanbevolen. Intensieve begeleiding heeft voornamelijk effect op de korte termijn (zolang men de intensieve interventie krijgt). Op cruciale uitkomstmaten (sterfte, HVZ) is geen effect aangetoond.

  2. Start SGLT2-remmer (alternatief: GLP1-agonist)

    Start bij voorkeur een SGLT2-remmer (zie 2a). Bij contra-indicatie voor SGLT2-remmer: GLP1-agonist (zie 2b).

    Patiënten die al onder behandeling zijn (conform stappenplan patiënten zonder zeer hoog risico op HVZ): pas bij een HbA1c-waarde van 53-64 mmol/mol de dosering van sulfonylureumderivaat en/of insuline aan alvorens een SGLT2-remmer of GLP1-agonist toe te voegen, wegens kans op hypoglykemie. Zie tabel 14 van de NHG-Standaard 1.

  3. Voorkeur: SGLT2-remmer

    Ga naar stap 3 als het HbA1c boven de individuele streefwaarde ligt en ophogen van de dosis door bijwerkingen, of door het bereiken van de maximale dagdosis, niet meer mogelijk is.

    Let op

    Een SGLT2-remmer niet toepassen bij:

    • ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)*;
    • alcoholisme;
    • ondervoeding;
    • intermitterend vasten;
    • dieet met < 70 gram koolhydraten per dag;
    • actief voetulcus (voorzichtigheid bij voetulcus in verleden);
    • recidiverende genitale mycotische infecties.

    *Indien tijdens gebruik van de SGLT2-remmer de eGFR tot < 30 ml/min/1,73 m² daalt, continueer de behandeling en staak deze pas bij start van nierfunctievervanging.

    Wees terughoudend bij patiënten bij wie een bloeddrukdaling riskant kan zijn, bv. door duizeligheid en vallen.

    Licht de patiënt in over het herkennen van (frequent voorkomende) genitale schimmelinfecties en (zelden voorkomende) euglykemische ketoacidose.

    Staak de behandeling tijdelijk bij:

    • elke situatie waarin de voedselinname fors verminderd is;
    • koortsende ziekte;
    • misselijkheid en braken;
    • extreme dorst;
    • diarree;
    • voorafgaand aan een operatieve ingreep.

    Staak de behandeling bij:

    • een niet-genezende wond aan de voet;
    • pijn, erytheem, zwelling in het urogenitale gebied in combinatie met koorts en malaise (mogelijke symptomen van Fournier-gangreen).

    Toelichting

    SGLT2-remmers (dapagliflozine, empagliflozine, canagliflozine) hebben aangetoonde gunstige effecten op harde eindpunten (cardiovasculair en renaal) bij patiënten met een zeer hoog risico op HVZ 6.

    Canagliflozine heeft niet de voorkeur, omdat er relatief weinig ervaring mee is en de kosten van de startdosering (100 mg) zijn relatief hoog.

    Van ertugliflozine is een eventuele meerwaarde voor patiënten met een zeer hoog risico op HVZ vooralsnog onvoldoende aangetoond 6.

    Volgens Ephor is empagliflozine een mogelijk middel voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 bij ouderen, wegens aangetoonde effectiviteit, relatief gunstig bijwerkingenprofiel, klein interactiepotentieel en goed gebruiksgemak. Wees met name alert op het risico op volumedepletie en genitale (schimmel)infecties bij ouderen 7. De overige SGLT2-remmers zijn nog niet beoordeeld door Ephor.

  4. Alternatief: GLP1-agonist

    Ga naar stap 3 als het HbA1c boven de individuele streefwaarde ligt en ophogen van de dosis door bijwerkingen, of door het bereiken van de maximale dagdosis, niet meer mogelijk is.

    Let op

    Een GLP1-agonist niet toepassen bij:

    • ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 10 ml/min/1,73 m²);
    • alvleesklierkanker;
    • medullair schildkliercarcinoom;
    • ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).

    Wees terughoudend bij pancreatitis in de voorgeschiedenis en bij (diabetische) gastroparese. Wees terughoudend met semaglutide bij patiënten die ook insuline gebruiken en retinopathie hebben, vanwege een mogelijk risico op verslechtering daarvan.

    Wegens aanhoudend tekort aan semaglutide voor subcutaan gebruik (Ozempic) in 2023 en 2024, is het advies van het NHG om geen nieuwe patiënten in te stellen op zowel semaglutide als liraglutide. Kies dan voor dulaglutide. Zet ook om bij een tekort bij reeds ingestelde patiënten. Omzetten kan conform de NHG-tabel, of vraag de apotheker om advies.

    Toelichting

    GLP1-agonisten (dulaglutide, liraglutide, semaglutide) verlagen de kans op sterfte door alle oorzaken, sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en nierfalen na 5 jaar behandeling bij patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Van lixisenatide is een eventuele meerwaarde vooralsnog onvoldoende aangetoond 8.

  5. Voeg metformine toe

    Verhoog de dosering elke 2-4 weken aan de hand van de nuchtere glucosewaarden.

    Ga naar stap 4 als het HbA1c boven de individuele streefwaarde ligt en ophogen van de dosis door bijwerkingen, of door het bereiken van de maximale dagdosis, niet meer mogelijk is.

    Let op

    In geval van (dreigende) dehydratie, zoals bij ernstige diarree, braken of koorts, is er meer kans op lactaatacidose, vooral bij een verminderde nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratie snelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²). Adviseer in die omstandigheden metformine (tijdelijk) te staken.

    Zie voor meer contra-indicaties de geneesmiddeltekst van metformine.

    Toelichting

    Metformine verlaagt mogelijk de mortaliteit en het optreden van macrovasculaire en diabetesgerelateerde eindpunten, en is kosteneffectief. Daarnaast veroorzaakt metformine geen hypoglykemie en is het veilig gebleken op de lange termijn.

    Er is geen reden om het gebruik van metformine tabletten met gereguleerde afgifte te verkiezen boven de gewone metforminetabletten. Er lijken net zo vaak gastro-intestinale bijwerkingen op te treden als met de gewone metforminetabletten. Daarbij zijn de tabletten met gereguleerde afgifte duurder.

  6. Voeg een GLP1-agonist toe

    Ga naar stap 5 als het HbA1c boven de individuele streefwaarde ligt en ophogen van de dosis door bijwerkingen, of door het bereiken van de maximale dagdosis, niet meer mogelijk is.

    Let op

    Een GLP1-agonist niet toepassen bij:

    • ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 10 ml/min/1,73 m²);
    • alvleesklierkanker;
    • medullair schildkliercarcinoom;
    • ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).

    Wees terughoudend bij pancreatitis in de voorgeschiedenis en bij (diabetische) gastroparese. Wees terughoudend met semaglutide bij patiënten die ook insuline gebruiken en retinopathie hebben, vanwege een mogelijk risico op verslechtering daarvan.

    Wegens aanhoudend tekort aan semaglutide voor subcutaan gebruik (Ozempic) in 2023 en 2024, is het advies van het NHG om geen nieuwe patiënten in te stellen op zowel semaglutide als liraglutide. Kies dan voor dulaglutide. Zet ook om bij een tekort bij reeds ingestelde patiënten. Omzetten kan conform de NHG-tabel, of vraag de apotheker om advies.

    Toelichting

    GLP1-agonisten (dulaglutide, liraglutide, semaglutide) verlagen de kans op sterfte door alle oorzaken, sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en nierfalen na 5 jaar behandeling bij patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Van lixisenatide is een eventuele meerwaarde vooralsnog onvoldoende aangetoond 8.

  7. Voeg een ander middel toe

    Voeg een van de middelen uit het stappenplan voor patiënten zonder zeer hoog risico toe (bv. een sulfonylureumderivaat).

    NB: De combinatie van GLP1-agonist met DPP4-remmer is niet zinvol en wordt afgeraden.

Achtergrond

Definitie

Diabetes mellitus type 2 is een aandoening die wordt gekenmerkt door een te hoog bloedglucosegehalte. In de pathogenese staan twee verschijnselen centraal: onvoldoende insulinesecretie door β-celdisfunctie en insulineresistentie in lever-, spier- en vetweefsel. Bij de ontwikkeling van insulineresistentie speelt het lichaamsgewicht een belangrijke rol. Verder spelen hormonen die door de dunne darm worden geproduceerd op het moment dat het voedsel passeert (incretinen) een rol van betekenis. De belangrijkste zijn ‘glucagon-like peptide-1’ (GLP-1) en ‘glucagon dependent insulinotropic peptide’ (GIP). De incretinen bevorderen de insulinesecretie en remmen de glucagonafgifte op glucoseafhankelijke wijze. Bij diabetes mellitus type 2 bestaat er een verminderde secretie van GLP-1 en een resistentie voor GIP (zie verder NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 1).

Symptomen

De symptomen van aanhoudend verhoogde bloedglucosewaarden kunnen zijn:

  • dorst;
  • polyurie;
  • vermagering;
  • pruritus vulvae op hogere leeftijd;
  • recidiverende urineweginfecties en balanitis;
  • mononeuropathie;
  • neurogene pijn;
  • sensibiliteitsstoornissen.

Verhoogde bloedglucosewaarden kunnen op lange termijn (jaren) leiden tot:

  • microvasculaire complicaties, zoals:
    • nefropathie;
    • retinopathie;
    • neuropathie;
    • diabetische voet.
  • macrovasculaire complicaties, zoals:
    • angina pectoris;
    • myocardinfarct;
    • cerebrovasculair accident;
    • perifeer vaatlijden.

Behandeldoel

Doel van de behandeling is het voorkomen en behandelen van klachten en complicaties, zoals (toename van) hart- en vaatziekten, nierfalen, blindheid en amputaties, met als resultaat een verbeterde kwaliteit van, en indien mogelijk, langer leven 1 5.

Uitgangspunten

Een gezonde leefstijl vormt de basis van de behandeling van diabetes mellitus type 2 en blijft belangrijk gedurende het hele ziektebeloop. Centrale thema’s zijn: stoppen met roken, voldoende bewegen, gezonde voeding en gewichtsverlies bij overgewicht. Bij patiënten met licht tot matig verhoogde glucosewaarden kan, zeker als er geen klachten zijn, het effect van leefstijlverbetering gedurende enkele maanden worden afgewacht, om de streefwaarden (HbA1c) voor de bloedglucoseregulatie te bereiken.

Bij het bepalen van de gewenste HbA1c-streefwaarde wordt rekening gehouden met verschillende factoren: de intensiteit van de diabetesbehandeling, de leeftijd van de patiënt en de diabetesduur (langer of korter dan 10 jaar). Bij (kwetsbare) ouderen is de streefwaarde doorgaans hoger. Het algoritme om de streefwaarde te bepalen is o.a. te vinden in de NHG-Standaard Diabetes Mellitus type 2 1, maar men kan voor de individuele patiënt hiervan afwijken. Indien het niet lukt de HbA1c-streefwaarde te bereiken met leefstijladviezen, wordt gestart met bloedglucoseverlagende medicatie.

Overweeg bij een nuchtere glucosewaarde > 20 mmol/l op het moment van diagnose in combinatie met klachten van hyperglykemie, om direct met insuline (eenmaal daags (middel)langwerkend, bij voorkeur insuline isofaan) te starten.

Voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten zijn metformine, sulfonylureumderivaten (bij voorkeur gliclazide) en insuline de belangrijkste middelen. De dosering van de medicatie wordt aangepast aan de hand van de nuchtere bloedglucosewaarde (streefwaarde 4,5–8 mmol/l).

Bij de meeste patiënten wordt met de middelen uit het stappenplan een goede glykemische regulatie bereikt. Schrijf de overige bloedglucoseverlagende middelen alleen op indicatie voor; zie tabel 1 voor de voor- en nadelen van deze middelen.

Middel

Voordelen

Nadelen

HbA1c-daling

acarbose

geen hypoglykemie, geen gewichtstoename, goede langetermijnveiligheid

(dosisafhankelijke) darmklachten

8–9 mmol/mol

pioglitazon

geen hypoglykemie

gewichtstoename, slechte langetermijn-veiligheid

9–11 mmol/mol

repaglinide

goede langetermijnveiligheid

(geringe) kans op hypoglykemie, gewichtstoename

11 mmol/mol

SGLT2- remmers

geen hypoglykemie, gewichtsafname (gering)

onvoldoende gegevens over langetermijn-veiligheid

7–9 mmol/mol
Overige bloedglucoseverlagende middelen bij patiënten zonder zeer hoog risico op HVZ Vergroot tabel

Bron: NHG-Standaard Diabetes type 2 (2018, aanpassing januari 2023)

Voor niet-kwetsbare patiënten met een levensverwachting > 5 jaar en eGFR > 10 ml/min/1,73 m² met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten geldt een afwijkend medicamenteus stappenplan. Dit stappenplan is, naast behandeling van de bestaande hyperglykemie, ook gericht op verlaging van het risico op hart- en vaatziekten en/of progressie van de chronische nierschade dan wel hartfalen. SGLT2-remmers en GLP1-agonisten vormen de basis van de medicamenteuze behandeling bij deze groep.

Tweedelijnszorg

Het merendeel van de type-2-diabetespatiënten in Nederland wordt behandeld in de eerstelijnszorg. Indien de HbA1c-streefwaarden niet worden bereikt en/of in geval van complexe problematiek, overweegt de huisarts verwijzing naar de tweedelijnszorg of overleg met een kaderhuisarts diabetes mellitus.

De NHG-Standaard 1 en de tweedelijns richtlijn van de NIV 9 zijn complementair; de organisaties waren bij elkaar vertegenwoordigd. In 2021 is onder voorzitterschap van zowel de NIV als het NHG een nieuwe richtlijnmodule ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met DM2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten (zie het Behandelplan).

De tweedelijns richtlijn van de NIV verschilt op een paar punten van de NHG-Standaard in de behandeling van patiënten zonder zeer hoog risico op HVZ. Ten eerste wordt in de tweedelijns richtlijn, met name in de situatie van (ernstig) overgewicht, meer expliciet overwogen om een derde oraal middel dan wel een GLP1-agonist aan de behandeling toe te voegen alvorens insuline te starten. Dat derde middel zou ook een SGLT2-remmer kunnen zijn. Ten tweede kiest de NIV ook in de situatie wanneer met toevoegen van basale insuline onvoldoende regulatie kan worden verkregen, meer expliciet voor het toevoegen van een GLP1-agonist dan wel SGLT2-remmer in plaats van het toevoegen van kortwerkende insuline. De combinatie basale insuline met een GLP1-agonist wordt vergoed bij een BMI boven de 30 kg/m² als de bloedglucosewaarden onvoldoende zijn gereguleerd na ≥ 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan niet met een sulfonylureumderivaat) in een maximaal verdraagbare dosering.

Geneesmiddelen

biguanide, overige combinatiepreparaten Toon kosten

biguaniden Toon kosten

bloedglucoseverlagende middelen, overige Toon kosten

DPP4-remmers Toon kosten

DPP4-remmers met biguanide Toon kosten

GLP1-agonisten Toon kosten

insulinen Toon kosten

SGLT2-remmer met biguanide Toon kosten

SGLT2-remmer met DPP4-remmer Toon kosten

SGLT2-remmers Toon kosten

sulfonylureumderivaten Toon kosten

Vergelijken

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Bronnen

  1. 1 NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2, 2018. Aanpassing januari 2023, via richtlijnen.nhg.org.
  2. 2 Zorginstituut Nederland. GVS-advies tirzepatide (Mounjaro®) voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten, 2023. Via zorginstituutnederland.nl.
  3. 3 Ephor. Metformine. Geraadpleegd augustus 2024, via ephorapp.nl
  4. 4 Ephor. Sulfonylureumderivaten. Geraadpleegd augustus 2024, via ephorapp.nl
  5. 5 NHG/NIV. Medicamenteuze behandeling zeerhoogrisico patiënten DM2, 2021. Via richtlijnendatabase.nl
  6. 6 Zorginstituut Nederland. FT-rapport in het GVS-advies SGLT-2-remmers uitbreiding bijlage 2-voorwaarden. Diemen, 2021. Via zorginstituutnederland.nl
  7. 7 Ephor. Empagliflozine. Geraadpleegd augustus 2024, via ephorapp.nl
  8. 8 Zorginstituut Nederland. FT-rapport in het GVS-advies uitbreiding bijlage 2-voorwaarden GLP-1 receptoragonisten. Diemen, 2022. Via zorginstituutnederland.nl
  9. 9 NIV. Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn, 2018. Via richtlijnendatabase.nl
  10. 10 NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement, 2019. Aanpassing september 2024, via richtlijnen.nhg.org.